TP5FAN Farmakologi - glukokortikoider och andra antiinflammatoriska läkemedel

Edit 1 …
Glukokortikoider och andra antiinflammatoriska lm – Jonas Melke – 10/5
GLUKOKORTIKOIDER

Kortikosteroider = steroider som bildas i binjurebarken: glukokortikoider (kortisol), mineralkortikoider (aldosteron) och binjureandrogener. Syntes och frisättning av kortisol regleras av adrenokortikotropin (ACTH) medan aldosteron regleras av RAS.

Hypothalamus-hypofys-binjurebarks axeln
  • • Hypotalamus – corticotrophin releasing hormone (CRH)
  • • Hypofysen – adrenocorticotrophic hormone (ACTH)
  • • Binjurebark – glukokotikoider (kortisol), mineralokortikoider (aldosteron, androgener).
  • • Behandla med glukokortikoider (kortisol) à negativ feedback på hypothalamus och hypofysen


Glukokortikoiders verkningsmekanism
  • Binder till receptor i cytoplasman och bildar ett komplex i cellkärnan à påverkar DNA:s transkription av gener

Effekter av glukokortikoider (kortisol)
  1. 1. Regulatoriska: negativ feedback på hypofys och hypothalamus à påverkar nybildning av steroider
  2. 2. Metabola:
    minskat cellulärt upptag av glukos, samt ökad glukoneogenes (hyperglukemi)     à höjer blodsocker
    proteinkatabolism och minskad syntes
    ökad lipolys
    kalciumomsättning, minskat upptag
  3. 3. Anti-inflammatoriska och immunosuppressiva effekter


Effekter av mineralkortikoider (aldosteron)
  1. 1. Via RAAS regleras njurens Na-K-utbyte (syntes av spänningskänsliga Na-kanaler och Na/K-ATPas pumpar – proteiner stimuleras)
  2. 2. Blodtrycksuppehållande, ökar extracellulär vätskevolym

1. Substitutionsbehandling
Binjurebarkssvikt.
  • • Primär (Addisons sjukdom) à brist på kortisol och aldosteron, autoimmun.
  • • Sekundär à ACTH-produktion från hypofysen hämmad av tumör à brist på kortisol.
  • • Tertiär à vanligast, ACTH-produktion hämmad pga behandling med glukokortikoider
  • • Symtom: svaghet, trötthet, anorexi, orostatiska problem (svartnar för ögonen när man reser sig)
  • • Akut binjurebarkssvikt (Addisonskris) är livshotande.
  • • Behandling:
    • o Akut binjurebarkssvikt = kortisol intrav. och sedan dropp för att stoppa salt och vattenförlust
    • o Primär och sekundär = substitutionsterapi av glukokortikoider (p+s) och mineralkortikoid (p)

2. Farmakologisk behandling
Verkningsmekanism
  1. 1. Hämmad syntes av PRO-inflammatoriska proteiner (TNF, IL-1, IL-6, COX-2) à antiinflammatoriska.
  2. 2. Ökning av ANTI-inflammatoriska cytokiner

Indikationer
  • Antiinflammatorisk och immunosuppressiv behandling (helst lokal) vid:
    Inflammatoriska tarmsjukdomar (ulcerös kolit som är autoimmun à attackerar kroppens celler)
    Eksem
    Organtransplantationer: för att kroppen ska acceptera nya organet,
  • Cancerformer: lymfom/leukemier

Bieffekter av glukokortikoider - Cushings syndrom
  • Glukokortikoiderna är immunosuppresiva à infektionskänsslighet
  • Försämrad sårläkning
  • Minskat kalciumupptag i skelett à osteoporos
  • CNS: rastlöshet, depression, psykos
  • Man får smala armar/ben, bukfett, rodnade kinder och ”månansikte”



REUMATOID ARTRIT (RA)
  • Behandlingsmål: lindra värk, smärta och stelhet (kort sikt), förhindra leddestruktion (lång sikt)

Farmakologisk behandling av RA
  1. 1. DMARD (disease modifying antirheumatic drugs), inklusive biologiska läkemedel, ex Metotrexat
  2. 2. Glukokortikoider (antiinflammatoriska)
  3. 3. NSAID/COX-2 hämmare (antiinflammatoriska)
  4. 4. Analgetika (paracetamol, smärtlindrande)

1. DMARD (biologiska läkemedel)
  • Antikroppar eller proteiner som riktar sig mot proinflammatoriska mekanismer à anti-infl. effekt.
  • Hämmar TNF eller andra cytokiner som bidrar till vävnadsskada och inflammation i leder vid RA.

- Metotrexat
  • Förstahandsmedel vid RA om det tolereras av patienten.
  • Immunosuppresiv och cytostatisk effekt.
  • Ges ofta peroralt en gång per vecka.
  • Biverkning: levercirrhos (skrumplever) à behandlingen måste övervakas noga

- TNF-alfa-hämmare
  • Binder till TNF och neutraliserar TNF:s effekt genom att blockera interaktionen med TNF-receptorer
  • Vid RA har man höjda nivåer av TNF-alfa som medierar destruktion av ben och brosk
  • Ges ofta tillsammans med Metotrexat
  • Indikationer: RA, ulcerös kolit, KOL.

- Andra biologiska läkemedel
  • Kan göra antikroppar mot flera andra inflammatoriska mediatorer à ge antiinflammatorisk effekt.
  • Finns lm som hämmar B-lymfocyter, T-cellsaktiveringen, olika sorters IL-receptorer.

Risker och problem med biologiska läkemedel
  • Kostnader
  • Infektionskänslighet – opportunistiska infektioner
  • Minskad effekt efter ett tag pga antikroppsbildning mot lm.